TELÓMEROS

 

Los telómeros (del griego τέλος [telos], «final», y μέρος [meros], «parte») son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Además están involucradas en enfermedades tan importantes como el cáncer.

Los organismos procariotas tienen cromosomas circulares que no poseen telómeros. Algunos procariotas poseen cromosomas lineales con secuencias teloméricas, cuya secuencia es diferente a la de eucariotas.

En un cromosoma existen dos tipos de ADN: el ADN codificante, que constituye los genes, es decir, porciones del cromosoma donde se encuentra la información que codifica las proteínas y los ácidos ribonucleicos ribosomales, disperso entre una gran cantidad de ADN no codificante. Entre el ADN no codificante se encuentran el que forma el centrómero y los telómeros de los cromosomas. El centrómero es una porción alargada de ADN que permite que la molécula del ADN se fije al huso mitótico durante la fase M del ciclo celular. Por su parte, los telómeros juegan un importante papel en la vida de las células ya que mantienen la integridad de las terminaciones de los cromosomas impidiendo que se enmarañen y adhieran unos con otros, ayudan a que los cromosomas homólogos se emparejen y entrecrucen durante la profase de la meiosis. Los telómeros humanos y murinos contienen hasta 2.000 veces repetida la secuencia 5' TTAGGG 3':

5'...TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG..3'
3'...AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC..5'

ENVEJECIMIENTO Y CARCINOGÉNESIS

Algunas teorías del envejecimiento y de la carcinogénesis se basan en que los telómeros son como los relojes o temporizadores de la célula, ya que marcan el número de divisiones celulares, hasta que la célula muere. Los fundamentos de estas teorías son:

  • El ADN contenido en los telómeros no se replica completamente durante la duplicación del ADN, ya que los enzimas ADN polimerasa solo pueden trabajar en dirección 5'->3'. Para una de las dos hebras (conductora) esto no supone problema, pero para poder duplicar simultáneamente la hebra retrasada (que se presenta en dirección 3'->5') deben formarse los fragmentos de Okazaki. El inicio de cada segmento está constituido por un primer de ARN. Estos son finalmente sustituidos por ADN, sin embargo, el primer del extremo 5' de la hebra no puede ser completado, ya que se requeriría trabajar en dirección 3'->5'. Como consecuencia, el telómero que se va haciendo cada vez más y más corto en cada replicación.
  • Los telómeros, en la mayoría de las especies animales y vegetales y en los microorganismos, están constituidos por subunidades cortas de nucleótidos generalmente ricos en timina (T) y guanina (G). En los humanos la secuencia de cada una de estas subunidades es TTAGGG.
  • El número de repeticiones es variable según las distintas células de un mismo individuo; sin embargo el promedio de repeticiones suele ser constante para cada especie. En una persona se calcula que alcanza aproximadamente las 2.000 repeticiones. Según Consulosky Slater.
  • La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con actividad transcripatasa inversa (es decir, puede sintetizar ADN a partir de una secuencia de ARN que ella misma porta), que es producida en células germinales embrionarias que permite el alargamiento de los telómeros.
  • La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento, lo que producen un acortamiento del telómero después de cada división celular.
  • Cuando la longitud del telómero alcanza cierto límite, se interrumpen las mitosis quedando las células en el estadio G0 (G Cero) de su ciclo celular.
  • El desgaste del telómero en el transcurso de ciclos celulares, impide su función protectora del cromosoma, con lo que éste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada.
  • Muchas células cancerosas reactivan la actividad de telomerasa, favoreciendo la proliferación de un clon maligno. Se están estudiando fármacos que inhiben la telomerasa y así detener el crecimiento de las células malignas, por lo que podría ser una nueva diana terapéutica del cáncer.

Especialistas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), han desarrollado un tratamiento que actúa sobre los genes que, aplicado en animales adultos, una única vez, consigue de manera segura alargar la vida media de los individuos. Este tipo de investigaciones obligaba a modificar permanentemente los genes de los animales desde la fase embrionaria. Sin embargo, la terapia génica desarrollada por el CNIO para combatir el envejecimiento ha sido probada en ratones adultos de uno y dos años, y tuvo un efecto "rejuvenecedor" sobre ellos.

El procedimiento consiste en tratar modificar la carga genética de un virus cuyo ADN ha sido modificado; sus genes se sustituyen por uno de los genes más importantes para el envejecimiento de las especies tratadas: el que codifica la enzima telomerasa. La telomerasa frena este efecto, reconstruye los telómeros y corrige el reloj biológico de la célula. El virus con el ADN tratado e inoculado en el animal actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células.

LA REPLICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS LINEALES PLANTEA UN PROBLEMA 

La ADN polimerasa sólo puede fabricar nuevas hebras de ADN cuando se mueve a lo largo de la cadena molde, polimerizando mucléotidos en la dirección 5' → 3' (sobre una hebra molde de polaridad 3' → 5'). Esto no plantea ningún problema para la hebra denominada "contínua" de un cromosoma, dado que la polimerasa se puede mover libre e ininterrumpidamente desde del origen de replicación hasta el final del cromosoma o hasta que encuentra una señal de terminación. No ocurre lo mismo cuando la hebra molde es la de direccionalidad 5´ → 3' cuya replicación debe ser forzosamente discontinua, dado que el complejo de replicación se mueve coordinadamente sobre las dos hebras parentales, de direccionalidades opuestas. Cuando la horquilla de replicación se ha abierto lo suficiente, la ADN-polimerasa sintetiza un fragmento del ADN complementario en el sentido contrario al del avance del complejo de replicación. Luego de formarse este fragmento, la síntesis de un nuevo cebador da comienzo a la polimerización de un nuevo fragmento, y así sucesivamente. Más tarde, estos fragmentos de ADN (llamados fragmentos de Okazaki) serán empalmados mediante una ligasa.

Sin embargo, al llegar al final del cromosoma, el último fragmento de Okazaki queda a una distancia del extremo de su hebra molde que resulta insuficiente para el agregado de un nuevo cebador. Por esta razón, la cadena discontinua no se puede completar y se produce un acortamiento asimétrico (es decir, sólo en la hebra hija) del telómero. Durante cada replicación, el proceso se repite, acortando progresivamente los telómeros en ambos extremos del cromosoma. Se estima que las células humanas pierden unos 100 pares de bases de ADN telomérico en cada replicación. Esto representa unos 16 fragmentos TTAGGG. Teniendo en cuenta el número inicial de estas secuencias, al cabo de unas 125 divisiones mitóticas, el telómero se ha perdido completamente

La pregunta es: ¿es debido a esto que en las células somáticas, después de un número determinado de divisiones, la célula muere?

Los experimentos de Hayflick mostraron que las células normales (no cancerosas) no crecen in vitro de forma indefinida pese a suministrarle todos los nutrientes y factores de crecimiento necesarios. Las células obtenidas de recién nacidos cultivadas in vitro experimentan unas 100 divisiones, mientras que células obtenidas de sujetos mayores, solo se dividen unas 20 a 24 veces. ¿Es esto debido a los telómeros que representan como un reloj que determina la longevidad de las células?

A favor de esta hipótesis está el hecho de que algunas células son inmortales, como las células germinales, las células eucariotas unicelulares (como el Paramecium) o algunas células tumorales. En todas ellas existe una enzima, denominada telomerasa que después de cada división reinstaura la integridad de los telómeros.